BSE & Creutzfelft Jakob

Artikel: Ziekmakende eiwitten: Prionen

Verklarende woordenlijst:

1 neuroloog: zenuwarts, specialist in de neurologie
2 viroloog: specialist in de wetenschap betreffende virussen en virusziekten
3 biochemicus: bestudeert de toepassing van scheikunde op het gebied der biologie
4 prion: proteinaceous infection particle, ziekmakend eiwit
5 hypothese: veronderstelling ter verklaring van een verschijnsel. 6 encefalon: ander woord voor hersenvlies
7 encefalopathie: hersenziekte, degeneratieve hersenaandoening
8 nucleïnezuur: één van de belangrijkste bouwstoffen van alle levende materie; het zijn macromoleculen opgebouwd uit nucleotiden waarvan de gedetailleerde chemische rangschikking enorm gevarieerd is, zodat een zeer groot aantal verschillende soorten bestaat; er zijn twee typen nl. de desoxyribonucleïnezuren (afk. DNA) en de ribonucleïnezuren (afk. RNA); de nucleïnezuren houden zich door vermenigvuldiging in stand (replicatie); ieder chromosoom bestaat uit één DNA-molecule, ingebed in eiwitten. 9 linoleum: kurktapijt
10 neuron: zenuwcel; een ganglioncel met uitlopers
11 puntmutatie: mutagene vervanging van een aminozuur in een molecuul door een afwijkend ander aminozuur
12 basenparen: de combinatie van twee basen in de complementaire ketens van het DNA; de base guanine (G) paart met de base cytosine (C), de base adenine (A) met de base thymine (T). 13 neurotoxisch: tast het zenuwstelsel aan
14 sporadisch: nu en dan optredend, verspreid
15 hypofyse: hersenaanhangsel dat een veelzijdige rol speelt bij de functies in het gehele organisme en bij vele ziekteprocessen. 16 mutatie: plotselinge blijvende en overerfbare verandering in het genetisch materiaal en dus in de erfelijke informatie
17 accumuleren: opeenhopen
18 makaken: soort van aap: er zijn verschillende makaken ==> Berberaap, Wanderoe, Kuifmakaak, Japanse makaak, Resusaap
19 encefalogram: Grafische voorstelling van de uitwerking van een prikkel op de hersenen, het door een encefalograaf geregistreerde • encefalograaf: voltmeter voor de elektrische activiteit der hersenen
20 plaques: tandaanslag
21 aggregaat: een samenklontering
22 significant: statistisch verantwoorde conclusies toelatend
23 prionologie: de leer over prionen
24 Elektro-encefalogram (EEG): een techniek waarbij men de elektrische signalen in de hersenen van een patiënt gaat meten met elektroden op de hoofdhuid
25 CJZ: Creutzfeldt-Jakob Ziekte
26 BSE: Boviene Spongiforme Encefalopathie of ‘gekke-koeienziekte’ 27 GSS: Gerstmann-Sträussler-Scheinker
28 FFI: Fatal Familial Insomnia of de dodelijke familiale slaapziekte

Schematische samenvatting:

Ziekmakende eiwitten: 1730: herders - dodelijke hersenziekte bij schapen (later ‘scrapie’ genoemd) • symptomen: dieren schurken overal tegenaan • biopsie - encefalon = spongiform
1938: onderzoekers in Toulouse - scrapie = besmettelijk voor schapen
1921: Duitse neurologen - zeldzame hersenziekte Creutzfeldt-Jakob Ziekte (CJZ) • symptomen: dementie, na 1 jaar de dood
1950: Nieuw-Guinea, Papoeastam - kurusyndroom = ‘lachende dood’ • oorzaak: ritueel eten van hersenen van overledenen • ziekte breekt uit na 10-tallen jaren • incubatietijd: 3 tot 12 maanden
1966: Amerikaanse viroloog Carlton Gajdusek - gelijkenissen tussen kuru en scrapie
d.m.v.: - overbrengen van scrapie op muizen en geiten - besmetten van chimpansees met hersenweefsel van aan kuru gestorven Papoea’s - 6 maanden later: alle dieren dood! - Bewijs dat spongiforme en cefalopathieën kunnen overgaan van de ene op de andere diersoort!

Een eiwitachtig, besmettelijk deeltje: Eind jaren ’60: • Britse moleculair-bioloog John Griffith - hypothetisch infectiemechanisme waarbij ’n in wezen schadeloos en lichaamseigen eiwit van vorm verandert en daardoor dodelijk wordt. • Stanley Prusiner - ziekteverwekker bevat geen RNA of DNA- 1982: Prusiner - isoleren van een eiwitachtig besmettelijk deeltje uit met scrapie besmette hersenen van hamsters. - prion bleek bestand tegen alle methodes om DNA en RNA te vernietigen, maar niet tegen eiwitsplitsende enzymen - scrapie = volstrekt nieuwe ziekteverwekker, bestaande uit eiwit en bevatte geen erfelijk materiaal
1984: • Prusiner en onderzoeksgroep van California Institute of Technology - identificeren van 15 aminozuren van het bewuste eiwit - als volgorde van aminozuren bekend is, de genetische code afleiden - overeenstemmend DNA synthetisch namaken - kan worden gebruikt om in chromosomen het priongen op te sporen • Charles Weissmann aan Universiteit van Zürich - loslaten van DNA-probes op hamstercellen - ook gezonde dieren bevatten het priongen • Andere onderzoekers - een gen dat van nature in alle cellen van zoogdieren voorkomt, óók bij mensen… - prionen spelen vermoedelijk een rol bij de uitwisseling van informatie aan het oppervlak van zenuwcellen in de hersenen

Gekke koeien gaven Prusiner gelijk: 25/04/’85: Dierenarts Colin Whitaker in het Engelse graafschap Kent - onderzoek van melkkoe - symptomen: - agressief - beven - ontblootte tanden - wankelde onzeker - schrok bij minste geluid - stierf na enkele weken - geen nader onderzoek
1986: - verschillende koeien van zelfde bedrijf identieke symptomen - grote gelijkenis met scrapie - in grote delen van de koeienhersenen bleken gaten te zijn ontstaan
December ‘87: - dierlijk voedermeel = vermoedelijke oorzaak van ‘gekke-koeienziekte’ - voederindustrie verwerkte onder meer kadavers van met scrapie besmette schapen, met Boviene Spongiforme Encefalopathie (BSE) als resultaat. 1988: - verbod op dierlijk meel in Groot-Brittannië en het verwerken van runderhersenen in menselijke voedingsmiddelen
1990: Prusiner en andere onderzoekers - gen bij mensen regelt de aanmaak van het normale cellulaire prioneiwit te klonen. - in gen puntmutatie van GSS (= na 2 à 6 jaar fataal) - de gemuteerde prionvariant kan normale prionen in ’n dodelijke vorm omzetten: o wenteltrap – vorm (wordt aangepast in zenuwcellen en door enzymen weer afgebroken) o gegolfde structuur (ontstaat door mutatie of door in contact te komen met ’n gegolfd eiwit)

Een genetisch neurotosiche stoornis: 1992: HOOGTEPUNT van BSE-epidemie - rol van prioneiwitten in het ziekteproces aantonen door een knock-out muis, waarvan het priongen was stilgelegd. - zonder cellulaire prionen bleef de muis volkomen gezond - zonder lichaamseigen prionenproductie bleef de muis totaal resistent tegen injecties met ziekteverwekkende prionen - prionen spelen dus een essentiële rol in het veroorzaken van hersenaandoeningen. MAAR: BSE + Scrapie ontstaan door besmetting -- CJZ ontstaat spontaan • 1 of meer prioneiwitten veranderen van vorm - de naburige prionen ondergaan ook een vormverandering • - gevolg van verborgen infecties -

CJZ is in ‘t verleden veroorzaakt door besmettingen bij hoorn -en hersenvliestransplantaties of bij toediening van groeihormoon. - Prionziekte is in wezen geen besmettelijke maar erfelijke ziekte. 1) genetische neurotische stoornissen - als de genetische bron opdroogt, zijn er geen besmettingen meer. 10 à 15 % van CJZ kan op mutaties in priongen worden teruggebracht. Ong. 100 families zijn dragers van CJZ-mutaties, de helft van de leden krijgt de ziekte.

Karakteristieke verschijnselen voor afzonderlijke ziektes: • Prionen bij BSE beïnvloeden de lichaamsbeweging vooral. • Bij kuru en GSS verzwakt het coördinatievermogen. • Bij FFI leidt het tot slapeloosheid • Bij CJZ neemt het geheugen en de geestelijke alertheid af (dementie)

Van koe naar mens: Maart ’96: BSE was overgegaan op de mens door het eten van vlees van besmette runderen, dit veroorzaakte een variant van CJZ (vCJZ). April ’96: 10 Britten lijden aan vCJZ. Juni ’96: BSE kan langs de voeding overgaan op makaken en tot dezelfde schade leiden als bij vCJZ-slachtoffers. Augustus ’96: BSE kan niet alleen via de placenta, maar ook via de melk op kalveren overgaan. Symptomen vCJZ: - sterfte op gemiddeld 30jaar ipv 60jaar - duur = 14 maanden ipv 6 - bij begin psychische stoornissen - depressies, onwillekeurige spiercontracties en moeilijkheden bij het lopen
Verschil CJZ en vCJZ: - geen veranderde hersengolven, bij 80% van gewone CJZ wél! - ontbreken van karakteristiek EEG-patroon bij vCJZ

Amerikaanse eekhoornhersentjes: Juni ’97: verbod op het verwerken van scrapie-kadavers in voedermeel in de praktijk • Amerikaanse eekhoornhersentjes - 11 CJZ-patiënten op 4 jaar tijd in de VS

Prionen - met geneesmiddelen stabiliseren - minder snel van vorm veranderen - vervangen dmv gentherapie

Augustus ’97: vegetariër Clare Tomkins - door vCJZ getroffen, nadat hij in 12jaar geen vlees meer had gegeten. MAAR: - had water gedronken (in de stad van een destructiebedrijf) - at zuivelproducten - vermoedens van zeldzame erfelijke overgevoeligheid voor BSE-prionen • overdracht van BSE via vlees naar de mens is zeldzaam • raad: eet alleen spiervlees

Bewijzen voor de connectie tussen BSE en nvCJD. • Deze hypothese werd opgesteld aan de hand van volgende waarnemingen in 1996. Als eerste waren er transmissiestudies van de verschillende stammen CJD en BSE naar muizen geweest. Hieruit bleek dat het patroon op karakteristiek was voor de genotuleerde CJD stam en dat er een zeer grote overeenkomst was tussen het patroon van muizen geinoculeerd met BSE en de nieuwe variant van CJD. • De laatste nieuwe bewijzen in 1997 duiden aan dat BSE inderdaad nvCJD veroorzaakt. De bewijzen werden geleverd door twee Engelse onderzoeksteams. Het eerst team heeft het gedragingen en de veroorzaakte hersenbeschadigingen vergeleken tussen transgene muizen geinoculeerd met prionen van mensen, zowel besmet met sporadische CJD als met de nieuwe variant van CJD, en van BSE runderen. Doordat dezelfde gedragingen bij muizen besmet met de nieuwe variant CJD en BSE werd waargenomen en dat dit patroon afweek van het gekende patroon na inoculatie met prionen van spontane CJD, konden de onderzoekers stellen dat dit een extra bewijs is voor het verband tussen BSE en nvCJD. De voorlopige resultaten tonen ook aan dat er een grote overeenkomst in de hersenbeschadiging veroorzaakt door menselijke nvCJD en BSE en dat deze beide afwijken van de beschadigingen bij sporadische CJD.Het tweede team onderzoekers heeft transgene muizen met dezelfde prionen besmet maar is vervolgens gaan kijken naar het patroon bij Western blotting. Deze groep heeft de waarnemingen van 1996 bevestigd en ook nog verder bewijs geleverd dat BSE en nvCJD met mekaar verbonden zijn.