Aspirine

De geschiedenis van aspirine

Hoewel aspirine pas sinds 1897 officieel op de markt is, bestaat dit wondermiddel al meer dan 3.500 jaar. Er is namelijk een Egyptisch schrift gevonden dat een collectie van 877 recepten voor medicijnen bevat. Hierin staat een recept tegen reuma en rugpijn, namelijk het aftreksel van larven die op mirte zitten. Duizend jaar later schreef Hippocrates, ook wel de vader der dokters genoemd, over het sap van de bast van de wilg, dat zou helpen tegen koorts en pijn.

In de achttiende eeuw schreef ook wetenschapper Reverend Edmund Stone over de pijnstillende werking van de wilgenbast. Na veel onderzoeken van wetenschappers kwam uiteindelijk in 1829 de apotheker Leroux erachter dat de werkzame stof in dit sap salicyl is. Deze naam is afgeleid van de Latijnse naam voor wilg: salix. Men weet nu dat deze stof ook in de larven op de mirte zat die de Egyptenaren gebruikten.

De Italiaanse scheikundige Piria maakte voor het eerst salicylzuur door een stof toe te voegen aan het salicyl. Het medicijn werd in grote hoeveelheden toegediend om pijn en zwellingen tegen te gaan die bijvoorbeeld voorkwamen bij de ernstige ziekte artritis en om koorts te bestrijden bij bijvoorbeeld influenza.

Het nadeel van deze stof is dat het ernstige maagklachten met zich meebracht. Soms was het zo erg dat er ernstige maagbloedingen ontstonden bij de patiënten. Één van deze patiënten was een Duitse man genaamd Hoffmann. Ook hij had last van ernstige artritis, maar zijn maag kon het salicylzuur niet verdragen. Zijn zoon, Felix Hoffmann was scheikundige. Hij werkte bij het scheikundige bedrijf Bayer & Co. Hij wilde een medicijn vinden dat minder pijnlijk voor zijn vaders\' maag was. Hij redeneerde dat salicylzuur zo pijnlijk voor de maag zou zijn, omdat het een zuur was. Door een aantal chemische reacties uit te voeren, vond hij op 10 augustus 1897 de stof acetylsalicylzuur, nu beter bekend als aspirine. Hij ontdekte dat deze stof niet alleen nog beter zwellingen en pijn verminderde, maar ook minder irritaties in de maag veroorzaakte. Toch werd aspirine pas in 1899 bekend, toen de scheikundige Dreser, een grote scheikundige bij Bayer & Co, vond dat het product genoeg getest was. Hij was ook degene die aspirine zijn huidige naam gaf. Deze naam komt namelijk af van een plant uit dezelfde familie als de roos die ook salicyl aanmaakt. De wilg is namelijk niet de enige die dit kan.

Toen het medicijn eenmaal een echte naam had, werd het bekend gemaakt en in 1900 verspreid. Het was één van de eerste medicijnen die in tabletvorm verkocht werden. Het grote voordeel van deze vorm was iedere tablet dezelfde dosis had, zodat men het effect beter kon controleren. Het product was meteen een groot succes en werd in grote aantallen verkocht.

Toen rond 1920 grote griepepidemieën uitbraken, stond dit in het voorschrift van een bekende Duitse krant: \"Ga bij de eerste verschijnselen naar bed met een fles warm water aan je voeten en een kop thee en neem per dag drie tabletten aspirine. Als je deze regels volgt, ben je in een paar dagen weer beter.\" Aspirine heeft in deze tijd vele levens gered.

In 1971 wordt er nog een betere vorm van aspirine gemaakt, die lichter is voor de maag, omdat het sneller werkt en hierdoor de werkzame stof al opgelost is voor het de maag bereikt. Ook wordt er dan uitgevonden hoe aspirine precies werkt.

Aspirine: de werking op celniveau

Aspirine is niet alleen een analgeticum (pijnstillend middel), maar het heeft ook nog andere positieve effecten op ons lichaam. Bekend is dat het aspirientje hart en vaatziekten kan voorkomen, het werkt ontstekingsremmend en koortsverlagend. Ook op het gebied van oncologie (kanker) liggen er mogelijk oplossingen bij de aspirine. Maar eerst hoe aspirine werkt als pijnstiller: Pijn wordt veroorzaakt door verschillende stoffen die vrijkomen bij beschadigingen. Werkende cellen in beschadigd weefsel geven die stoffen af, onder invloed van o.a. cytokinen en mitogenen. Deze stoffen werken dan op de zenuwuiteinden die het pijnsignaal naar de hersenen doorsturen. Een hormoon, die daarin een belangrijke rol speelt is prostaglandine. In de cellen speelt het cyclooxygenase (COX) enzym een onmisbare rol in het maken van prostaglandine. Cyclooxygenase katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandine, een reactie die anders vrijwel niet verloopt. De aspirine voorkomt de werking van cyclooxygenase en voorkomt daarmee de vorming van prostaglandine, waardoor een groot gedeelte van de pijn verdwijnt. Aspirine is dus een inhibator, een stof die de werking van een eiwit, in dit geval die van COX, remt / stopt. Prostaglandine geeft niet alleen een pijnsignaal af, maar speelt een belangrijke rol in het hele lichaam. Daarom eerst wat meer over Prostaglandine. Prostaglandine wordt geproduceerd in cellen en werkt alleen in de buurt waar het geproduceerd is en wordt dan afgebroken. Prostaglandine stimuleert naast de pijnreactie ook de ontstekingsreactie wanneer er een infectie is en zorgt voor de verhoging van de lichaamstemperatuur. Daardoor werkt aspirine ook koortsverlagend en ontstekingsremmend. Daardoor is het ook goed te gebruiken bij reumatische pijnen. Daarnaast speelt prostaglandine ook nog een in het normaal functioneren. De prostaglandine die wordt gemaakt door COX-1 werkt in de normale processen, als boodschapper. De prostaglandine die werkt bij beschadiging en voor het pijnsignaal bedoelt is, wordt gemaakt door COX-2. COX-1 kan als het niet functioneert maagbloedingen e.d. veroorzaken.

Dat de aspirine helpt bij hart- en vaatziekten komt door het antistollende effect op het bloed. Dit voorkomt dat er bloedpropjes in het bloed ontstaan zodat de vaten minder snel dichtslippen. Prostaglandine is een van de stollingsfactoren die vrijkomt uit beschadigde bloedvatwanden en bindweefsel. In het onderstaande schema zie je hoe door aspirine (oftewel door het reduceren van stollingsfactoren) het stollingsproces wordt geremd.

De polypeptiden (oftewel fibrinedraden) zorgen voor de stolling. Dit is natuurlijk bij bloedingen wel goed, maar als dit spontaan in het bloed ontstaat gevaarlijk. Door dit te remmen verkleind aspirine de kans op hartaanvallen, kransslagaderziekten en beroertes door adervernauwing.

Het is nog niet geheel duidelijk hoe aspirine kan helpen tegen kanker. Uit recent onderzoek is wel gebleken dat aspirine de kans op kanker verkleint. Aspirine veroorzaakt geprogrammeerde celdood in bepaalde tumoren. Hoe het precies werkt is nog onduidelijk. Men weet nog niet wat intracellulair gebeurd door prostaglandine. Er zitten binnen en buiten de cel receptoren voor prostaglandine. Deze zorgen voor een verandering in de concentratie cAMP, andere invloeden worden ook nog onderzocht. (cAMP, cyclische adenosine monofosfaat, dient vaak als ‘tweede boodschapper’ bij door hormonen geregelde fysiologische fenomenen. Kinase een belangrijke stof voor de stofwisseling is hiervan ook afhankelijk.) Waarschijnlijk speelt de stof NF-kB een rol in de werking van aspirine tegen kanker. NF-kB heeft een invloed op de ontstekingsreactie en kanker. De activiteit hiervan verandert bij frequent gebruik van aspirine.

Aspirine: de werking op molecuulniveau. Acetylsalicylzuur is de stof die al sinds eind 19e eeuw wordt verkocht als aspirine. Al lang daarvoor werd de stof salicine (uit wilgenbast en moeraspirea) als pijnstiller gebruikt. Salicine reageert in de maag met zoutzuur tot salicylzuur.

Salicylzuur en Acetylsalicylzuur hebben dezelfde pijnstillende werking, maar met Acetylsalicylzuur krijg je minder snel maagproblemen. Door Salicylzuur te laten reageren met azijnzuuranhydryde, met geconcentreerd zwavelzuur als katalysator, krijg je de stof Acetylsalicylzuur, oftewel aspirine:

Acetylsalicylzuur Aspirine als inhibator van cyclooxygenase: Cyclooxygenase is een enzym. Deze heeft dus een active site, een specifieke bindingsplaats voor een substraat. Op deze bindingsplaats zit een serinegroep, aspirine koppelt de acetylgroep aan serine. Daardoor is de active site van het eiwit niet meer geschikt voor de binding van arachidonzuur. De katalyserende werking van COX is dan verdwenen en arachidonzuur wordt niet meer omgezet in prostaglandine. Normaal wordt bij de omzetting naar prostaglandine, aan het arachidonzuur molecuul twee zuurstofmoleculen gekoppeld. Dan ontstaat het volgende molecuul, prostaglandine.

De bijwerkingen van aspirine

Aspirine heeft een aantal mogelijke bijwerkingen:

maagklachten
bloedverlies in het maagdarmkanaal
overgevoeligheidsverschijnselen
verlenging van de bloedingstijd

Deze bijverschijnselen komen door twee oorzaken. De eerste is dat is dat aspirine werkt op Cyclooxygenase 1 en 2. Dus ook de normale werking wordt beïnvloed. COX-1 werkt voornamelijk in de maag. Vandaar dat maagklachten een van de meest voorkomende klachten is. Een andere oorzaak van de bijverschijnselen is dat aspirine antistollend werkt. Daardoor duurt het langer voordat het bloed gestold is bij bloedingen en is aspirine ook niet samen met bloedverdunners te gebruiken.

Aspirine mag onder bepaalde omstandigheden niet gebruikt worden. Het mag niet gebruikt worden door: Maagpatiënten die na eerder gebruik maagpijn kregen. Patiënten met een maag of darmzweer
Patiënten die overgevoelig zijn voor salicylzuur verbindingen of andere soortgelijke pijnstillers
Patiënten met leveraandoeningen
Patiënten met ernstige nierklachten
Patiënten met neiging tot bloeden of stollingsstoornissen
Patiënten die met antistollende middelen worden behandeld

Aspirine mag ook niet gebruikt worden in combinatie met alcohol, omdat dit de kans op maagklachten vergroot. Het wordt ook afgeraden in de laatste drie maanden van de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding.

Klachten bij overdosering zijn: Duizeligheid, hoofdpijn, oorsuizen, verwardheid, misselijkheid, overgeven en maagpijn. Dit is het geval bij een matige overdosering. Bij ernstige overdosering komen hyperventilatie, transpireren, oorsuizen, onrust, hallucinaties, spierkramp en soms zelfs bewusteloosheid en korte ademstilstand voor.

Hoe en waar wordt aspirine verkocht?

In welke vormen wordt aspirine verkocht? De gewone tablet: De meest bekende vorm. Een tablet bevat een halve gram acetylsalicylzuur. Deze vorm wordt al sinds het begin gebruikt en moet met voldoende water geslikt worden. Hoe sneller het namelijk opgelost is, hoe eerder het werkt. Zo kan het ook snel de maagwand passeren, zodat het zuur niet te lang op de maagwand in kan werken. Het duurt ongeveer een half uur voordat de tablet begint te werken.

De bruistablet: Deze tablet moet in een glas water opgelost worden. Het voordeel hiervan is dat het minder vies smaakt en ook sneller werkt, omdat de werkzame stof al opgelost is en hierdoor sneller kan inwerken. De bruistablet mag alleen niet gebruikt worden door mensen meet een zoutarm dieet, omdat de tablet ook een halve gram natrium bevat.

De kauwtablet: De werking is hetzelfde als bij de gewone tablet, alleen hoeft er geen water bij gedronken te worden. Door te kauwen, wordt de stof ook sneller verspreid en passeert het de maag sneller. Er zit meestal wel een smaakje aan zodat het niet zo vies smaakt als de gewone tablet.

De tablet met gereguleerde afgifte: De naam zegt het al: deze tablet zorgt ervoor dat er steeds een beetje stof vrijkomt. Hierdoor werkt de tablet langer. Wel begint hij later te werken.

Tot slot zijn er ook nog aspirinetabletten die speciaal gemaakt zijn om kanker tegen te gaan, de andere werking van de stof acetylsalicylzuur. Deze bevat deze stof in mindere mate, maar kan hierdoor wel dagelijks geslikt worden zonder dat er bijwerkingen optreden.

Waar wordt aspirine verkocht?

Aspirine mag alleen verkocht worden op plaatsen die hier een speciale vergunning voor hebben. Dit zijn eigenlijk alleen drogisterijen, apotheken en eventueel supermarkten met een eigen drogistafdeling. Aspirine wordt zonder recept verkocht, maar om het te verkopen moet er wel deskundig advies kunnen worden gegeven.

Het Reye-syndroom en aspirine

Het Reye-syndroom is een ziekte die voor het eerst geïdentificeerd werd in 1929. Het leek echter alsof hij daarna weer meteen uitgestorven was. Tot 1963. Er werden toen zestien dodelijke gevallen van een ziekte geconstateerd die leek op hersenontsteking. Deze ziekte werd bekend onder de naam Reye-syndoom. Het aparte aan deze uitbraak was dat het gebeurde tijdens een uitbraak van influenza B. Tijdens de autopsie op de lichamen bleek dat er grote vetophopingen in de lever waren. De ziekte wordt ook wel de Ziekte van Kawasaki genoemd, naar de eerste beschrijving van de ziekte door Dr. Tomisaku Kawasaki.

In onderzoeken van de afgelopen jaren kwam naar voren dat de ziekte alleen uitbrak tijdens heersende virussen, zoals de waterpokken en influenza. Ook bleek er een relatie te bestaan tussen het gebruik van aspirine tijdens het virus en het Reye-syndroom. Dit is echter nooit officieel bewezen. Een ander kenmerk van de ziekte is dat het alleen bij kinderen tussen de vier en zestien jaar voorkomt en vooral in de maanden januari, februari en maart.

De ziekte kan heel mild zijn en na enkele dagen vanzelf weer overgaan, maar het kwam ook voor dat de dood al na een paar uur intrad. De belangrijkste symptomen zijn opgezwollen handen en voeten, braken, zware hoofdpijnen, sloomheid en agressief gedrag. In de latere stadia wordt de ademhaling traag en belandt het kind in coma. De pupillen zijn dan vergroot. De ziekte kan ernstige schade aan de organen toebrengen, vooral aan de hersenen en de lever. Ook traden bij 25% van de kinderen die de ziekte heeft gehad op latere leeftijd hartproblemen op.

De oorzaak van het Reye-syndroom is nog steeds niet bekend en hierdoor is er ook geen medicijn tegen de ziekte. Het enige wat de artsen kunnen doen is de symptomen behandelen. Het tegengaan van de zwelling in de hersenen is het belangrijkst.

In Amerika lijden vijftien op de 100.000 kinderen onder de vijf jaar aan deze ziekte en in Japan zelfs één op de duizend kinderen.

Omdat het Reye-syndroom in verband wordt gebracht met het gebruik van aspirine, wordt het afgeraden om aspirine te gebruiken tijdens of vlak na een virusbesmetting. Aan kinderen onder de twaalf jaar wordt het gebruik aspirine zelfs bij elke ziekte afgeraden.

Onderzoeksplan

Doel van het onderzoek: Onderzoeken of er een verband bestaat tussen het gebruik van aspirine en de hartslag, bloeddruk en / of reactiesnelheid.

Hypothese: Het gebruik van aspirine zal de bloeddruk verlagen en zal geen invloed hebben op de reactiesnelheid en de hartslag.

Benodigdheden: Reactiesnelheidslineaal
Hartslag en bloeddrukmeter
20 (dezelfde) aspirines
20 proefpersonen

Uitvoering: Bij 20 personen metingen verrichten voor inname van aspirine en een half uur na inname van aspirine. Een half uur wachten we om zeker te weten dat de aspirine begonnen is te werken. Bloeddruk en hartslag wordt gewoon één keer gemeten. Reactiesnelheid steeds vijf keer en daarvan nemen we dan het gemiddeld, dit is nodig om een beetje betrouwbare inschatting te krijgen. We testen bij 20 personen om een redelijk betrouwbare conclusie te kunnen trekken. We meten ze steeds nadat ze minstens een aantal minuten rustig hebben gezeten.

Metingen: Voor inname aspirine

Conclusie

In de onderzoeksresultaten valt geen verband tussen het nemen van aspirine en de hartslag, bloeddruk of reactiesnelheid te ontdekken. Er zijn wel verschillen in de metingen voor of na, maar deze zijn even vaak hoger als lager. Ze zijn te wijten aan meetonnauwkeurigheden en invloeden zoals concentratie bij de reactiesnelheid, drinken van cafeïne / sporten niet zo lang voor het meten hartslag en bloeddruk. De conclusie van dit onderzoek is dat aspirine geen (meetbare) invloed heeft op de hartslag, bloeddruk en reactiesnelheid.

Verslag van het maken van salicylzuur

Doel van de proef: Het uit wilgenbast onttrekken van salicine en het maken van salicylzuur.

Benodigdheden: Wilgenbast (van 3-jarige takken) Waterstofchloride-oplossing
Natronloog (0,1 M) Ether
Water Pipet
Een brander Erlenmeyer (met stop) (Microscoop) -

Proefbeschrijving: Wilgenbast (met water) een half uur in een erlenmeyer met stop laten koken. Vloeistof laten afkoelen en de vloeistof boven de neerslag afgieten. De neerslag mengen met ether. In ether lost onder meer de salicine op. Centrifugeren en de etherlaag afpipetteren. Een Natronloogoplossing toevoegen (er ontstaat een natiumzout). De waterige oplossing afpipetteren. HCL-oplossing en ether toevoegen (salicylzuur lost op in de ether). De ether verdampen en er blijven salicylzuurkristallen blijven over.

Onze werkwijze: Eerst hebben we wat bast verzameld van (3-jarige) takken van een knotwilg. Dit hebben we in een maatbeker gedaan met water erbij. We hebben dit een half uur laten koken met een deksel erop. Dit hebben we in de koelkast laten afkoelen. Helaas ontstond er hierbij geen neerslag. We hebben de rest van de proef dan ook niet uitgevoerd, aangezien dit zonder salicine zinloos is.

Waarnemingen en conclusie: Na afkoeling van het water had zich geen neerslag gevormd. Het water smaakte ook niet bijzonder bitter (zoals het geval is als er salicine inzit.) Waarschijnlijk zat in de bast te weinig salicine om van betekenis te zijn en klopt(e) de proefbeschrijving niet helemaal. Misschien zou het wel te doen zijn met grote hoeveelheden wilgenbast (eventueel van andere wilgen, dan de knotwilg).

De enquête en de analyse hiervan

De afgelopen weken hebben wij ook een enquête over aspirine verspreid. Met deze enquête wilden we erachter komen hoeveel aspirine er gebruikt wordt en voor welke klachten het gebruikt wordt. Ook wilden we wel eens weten wat de gemiddelde Nederlander nou weet over het medicijn. Het lastige punt van deze enquête is dat de meeste mensen tegenwoordig geen aspirine maar paracetamol gebruiken. Daarom hebben we wel eerst gevraagd welke van de twee gebruikt wordt, maar hebben we daarna de twee samen genomen.

We vroegen of men wel eens aspirine gebruikte, of anders paracetamol. Het bleek dat ruim driekwart van de ondervraagden (77%) paracetamol gebruikte. Slechts 15% gebruikt aspirine. Ook vroegen we waarom men paracetamol in plaats van aspirine gebruikte. De meesten (75%) wisten niet de precieze verschillen tussen de twee te noemen, maar zeiden dat aspirine gewoon slechter was. Er was maar 5 procent die wist dat aspirine slechter voor de maag was dan paracetamol. De rest wist het verschil niet. Degenen die geen van beiden gebruikten (8%) vroegen we waarom niet. Ze waren er principieel op tegen of dachten niet dat het werkte.

De frequentie waarmee aspirine gebruikt werd viel ons tegen. We hadden verwacht dat de meeste mensen een paar keer per maand aspirine (lees vanaf nu ook paracetamol) zouden gebruiken. Dat was slechts 24%. Wel grappig hieraan was dat deze 24% voornamelijk uit mannen bestond. Een paar keer per week gebruiken kwam nauwelijks voor. Slechts 3% gebruikte zovaak aspirine. De rest (73%) slikte het hooguit een paar keer per jaar.

Ook opvallend was dat maar weinig mensen aspirine voor iets anders dan voor hoofdpijn slikten. Enkele noemden ook koorts of griep als aanleiding. Ook werd pijn bij een kneuzing of ontsteking bij 5% genoemd.

Hoewel dit het minst verstandig is, wordt door 54% van de ondervraagden aspirine op de nuchtere maag geslikt. Dit is niet zo verstandig, omdat dit slechter is voor de maag. De rest slikte het uiteraard na de maaltijd.

De meesten hebben wel het gevoel dat het slikken van een aspirientje helpt. 18% zegt dat het altijd helpt, 63% zegt dat het meestal wel helpt, 16% zegt dat het slechts soms helpt en de rest (3%) zegt dat het nooit helpt. Dit laatste percentage ligt wel voor de hand, omdat men deze vraag niet hoefde te maken als men nooit aspirine gebruikte. Als het nooit helpt, lijkt het ons wel logisch dat u geen aspirine meer gebruikt…

De bijwerkingen bleken wel mee te vallen. 91% zei nooit last te hebben gehad van bijwerkingen en degenen die er last van hadden gehad, zeiden erbij dat ze toen waarschijnlijk een tabletje teveel geslikt hadden. Ze kregen hierdoor last van maagpijn.

De drogist doet blijkbaar goede zaken met dit product, want maarliefst 76% van de ondervraagden kocht aspirine bij de plaatselijke drogist. De rest kocht het bij de apotheek.

Tot slot de kennis over aspirine: Er werd gevraagd of men wist dat aspirine bij dagelijks gebruik een hartinfarct of kanker van de dikke darm kon voorkomen. Dit wist 42%. Voor de overige 58% was dit toch wel vaak (62%) een reden om het product vaker te gebruiken. Hoewel wij verwachtten dat dit vooral oudere ondervraagden zouden zijn, bleek dat die 62% vooral uit mensen onder de twintig bestond. Wel moeten we erbij zeggen dat de meeste ondervraagden in die leeftijdscategorie zaten.

Tot zover de analyse van aspirine. Voor degene die aan de enquête hebben meegewerkt: Nogmaals bedankt!

Links

Als je meer wilt weten over aspirine hebben we nog een paar interessante sites voor je op een rijtje gezet. Deze sites hebben we zelf ook gebruikt om dit werkstuk te maken.

http://www.aspirin.com
Een goede algemene site over aspirine gemaakt door het bedrijf Bayer&Co, de grootste producent van aspirine. De site is dus wel een beetje subjectief.

http://www.medhelpnet.com/medhist6.html#aspirin
Over de geschiedenis van aspirine

http://www.howstuffworks.com/aspirin.htm
Ook een hele goede site, met veel informatie over zowel de geschiedenis als de werking van aspirine.

http://www.rxlist.com/cgi/generic/asa.htm
Een algemene handleiding over het gebruik van aspirine.

http://www.euronet.nl/users/icu03439/welkom.html
Een site over het Reye-syndroom, in het Nederlands. Heel veel informatie hierover.

http://www.liemerscollege.nl/biologie/profielwerkstukken/vwo/aspirine/index.html
Onze eigen site.